Pomalidomid - Anwendung, Wirkung, Nebenwirkungen | Gelbe Liste (2024)

Pomalidomid: Übersicht

ATC Code

Anwendung

Pomalidomid (Imnovid) wird in Kombination mit dem Proteasom-Inhibitor Bortezomib und dem Glucocorticoid Dexamethason zur Behandlung des Multiplen Myeloms bei Erwachsenen angewendet, die mindestens eine vorausgegangene Therapie, darunter Lenalidomid, erhalten haben.

Der Wirkstoff ist außerdem in Kombination mit Dexamethason indiziert zur Behandlung des rezidivierten und refraktären Multiplen Myeloms bei erwachsenen Patienten, die mindestens zwei vorausgegangene Therapien, darunter Lenalidomid und Bortezomib, erhalten haben und darunter eine Progression zeigten.

Die Behandlung mit Pomalidomid ist bis zur Krankheitsprogression oder bis eine nicht tolerierbare Toxizität auftritt durchzuführen.

Anwendungsart

Pomalidomid steht in Form von Hartkapseln in den Wirkstärken 1 mg, 2 mg, 3 mg und 4 mg zur Verfügung. Das Arzneimittel sollte täglich etwa zur gleichen Zeit ungeöffnet, unzerbrochen und unzerkaut mit Wasser eingenommen werden. Die Anwendung kann unabhängig von einer Mahlzeit erfolgen.

Wirkmechanismus

Pomalidomid ist ein Strukturanalogon von Thalidomid und hat sowohl immunmodulatorische als auch tumorzide Wirkungen (Immunmodulatory Imide drug, IMiD). Der Wirkstoff hemmt insbesondere die Proliferation und induziert die Apoptose hämatopoetischer Tumorzellen sowie gegen den dritten Vertreter der Gruppe, Lenalidomid, resisteter Zellinien.

Pomalidomid verstärkt die durch T-Zellen und durch natürliche Killerzellen (NK) vermittelte Immunität und hemmt die Bildung von proinflammatorischen Zytokinen (wie z. B. TNF-α und IL-6) durch Monozyten.

Der Wirkstoff bindet direkt an das Protein Cereblon (CRBN). Dieses bildet mit dem DNA Damage-Binding Protein 1 (DDB1), Cullin 4 (CUL4) und dem Cullin 1 Regulator (ROC1) einen E3-Ubiquitin-Ligase-Komplex, der zahlreiche Proteine modifiziert und zum proteasomalen Abbau der Substrate führt. Pomalidomid kann die Auto-Ubiquitinylierung von CRBN innerhalb des Komplexes hemmen.

• Die Bindung von Pomalidomid an CRBN führt zum Abbau bestimmter Transkriptionsfaktoren wie Ikaros (IKZF1) und Aiolos (IKZF3), was die zytotoxische und immunmodulierende Wirkung bedingt.
• CRBN bindet außerdem an die Proteine DC147 (Basisgin, extra-cellular matrix metalloproteinase inducer, EMMPRIN) und MCT1 (Monocarboxylattransporter 1, SLC16A1), die vor allen in Zellen des blutbildenden Systems und Immunzellen vorkommen und eine Rolle bei der Gefäßneubildung und dem Zellstoffwechsel spielen
• CRBN kann den Transkriptionsfaktor SALL4 (Sal-like protein 4), ein C2H2-Zinkfingerprotein für den proteasomalen Abbau markieren. SALL4 ist unter anderem für eine korrekte Gliedmaßenentwicklung verantwortlich.

Unabhängig von der E3-Ubiquitin-Ligase-Funktion trägt CRBN zur korrekten Faltung zahlreicher Signalproteine bei und hat eine Rolle als transmembran-spezifisches Chaperon für das Heat-Shock-Protein (HSP) 90. Deren indirekte Hemmung durch Pomalidomid trägt zu den antiangiogenen Wirkungen durch die Blockade der Migration und Adhäsion von Endothelzellen bei.

Pharmakokinetik

Resorption

• Pomalidomid wird zu mindestens 73% resorbiert.
• Die maximalen Plasmakonzentrationen werden 2 bis 3 Stunden nach der Einnahme erreicht.
• Bei gleichzeitiger Einnahme einer fett- und kalorienreichen Mahlzeit verlangsamt sich die Resorptionsgeschwindigkeit und die mittlere maximale Plasmakonzentration nimmt um etwa 27 % ab. Die Auswirkungen auf das Gesamtausmaß der Resorption sind jedoch minimal.

Verteilung (Distribution)

• Das mittlere scheinbare Verteilungsvolumen von Pomalidomid liegt zwischen 62 und 138 L im Steady State.
• Die Pomalidomid-Enantiomere werden in vitro zu 12% bis 44% an Plasmaproteine gebunden.
• Bei gesunden Probanden verteilt sich der Wirkstoff bei einer täglichen Einnahme von 2 mg über vier Tage nach vier Stunden in einer Konzentration von etwa 67% des Plasmaspiegels in der Samenflüssigkeit

Metabolismus (Biotransformation)

• Pomalidomid wird umfangreich metabolisiert, hauptsächlich durch Hydrolyse sowie Hydroxylierung mit anschließender Glucuronidierung.
• An der Hydroxylierung sind insbesondere CYP1A2 und CYP3A4 beteiligt, in geringem Maße auch CYP2C19 und CYP2D6.
• Pomalidomid ist außerdem ein Substrat von P-Glykoprotein.

Elimination

• Bei Patienten mit Multiplem Myelom wird Pomalidomid mit einer medianen Plasmahalbwertszeit von 7,5 Stunden eliminiert.
• Die Gesamtkörperclearance beträgt 7 bis 10 l/h.
• Pomalidomid wird hauptsächlich (etwa 73%) über den Urin und zu einem geringeren Anteil (etwa 15%) über die Fäzes ausgeschieden.
• Die CYP-abhängigen Biotransformationsprodukte machen etwa 43% aus, die durch Hydrolyse gebildeten Metaboliten etwa 25% und unveränderter Wirkstoff etwa 10%.
• Die Pomalidomid-Metabolite werden primär renal eliminiert.

Dosierung

Die Dosierung von Pomalidomid wird auf Grundlage von klinischen sowie Laborbefunden fortgesetzt oder modifiziert. Damit ein neuer Pomalidomid-Behandlungszyklus begonnen werden kann, muss die Neutrophilenzahl bei 1 x 109/l und die Thrombozytenzahl bei 50 x 109/l liegen.

Kombination mit Bortezomib und Dexamethason

In der Kombination mit Bortezomib und Dexamethason beträgt die empfohlene Initialdosis Pomalidomid 4 mg oral einmal täglich an den Tagen 1 bis 14 der sich wiederholenden 21-Tage-Zyklen. Die empfohlene Dosierung von Bortezomib beträgt 1,3 mg/m² intravenös oder subkutan einmal täglich, Dexamethason soll in einer Dosis von 20 mg einmal täglich angewendet werden. Das genaue Dosierungsschema kann der Fachinformation entnommen werden.

Kombination mit Dexamethason

In der Kombination mit Dexamethason allein wird für Pomalidomid eine Dosierung von 4 mg einmal täglich an den Tagen 1 bis 21 jedes 28-Tage-Zyklus empfohlen. Dexamethason soll an den Tagen 1, 8, 15 und 22 in einer Dosierung von 40 mg eingenommen werden.

Dosisanpassung oder Unterbrechung

Treten Nebenwirkungen, wie beispielsweise Neutropenie, Thrombozytopenie oder Hautausschlag auf, muss die Behandlung unterbrochen werden und kann danach gegebenenfalls in einer niedrigeren Dosierungsstufe wieder aufgenommen werden. Kommt es auch bei einer Dosisreduktion auf 1 mg noch zu unerwünschten Ereignissen, muss die Pomalidomid-Therapie vollständig abgebrochen werden.

Starke CYP1A2-Inhibitoren

Wird Pomalidomid gleichzeitig mit starken Hemmern des Cytochrom-P450-Enzyms CYP1A2 (z.B. Ciprofloxacin, Enoxacin, Fluvoxamin) angewendet, muss die Pomalidomid-Dosis um 50% reduziert werden.

Nebenwirkungen

Die folgenden Nebenwirkungen könnten bei der Behandlung mit Pomalidomid je nach Begleitmedikation häufig (≥1/100, <1/10) bis sehr häufig (≥ 1/10) auftreten.

• Pneumonie, Bronchitis, (Virus-)Infektion der oberen Atemwege
• Sepsis, Septischer Schock, Clostridium difficile-Kolitis, Atemwegsinfektion, Infektion der unteren Atemwege, Lungeninfektion, Influenza, Herpes Zoster, Bronchiolitis, Harnwegsinfektion
• Epistaxis, intersitielle Lungenerkrankung
• Basalzellkarzinom
• Neutropenie, Thrombozytopenie, Leukopenie, Anämie, febrile Neutropenie, Lymphopenie, Panzytopenie
• Verminderter Appetit, Hypokaliämie, Hyperglykämie, Hypomagnesieämie, Hypokalzämie, Hypophosphatämie, Hyperkaliämie, Hyperurikämie
• Verwirrtheit, Schlaflosigkeit, Depression
• Periphere sensorische Neuropathie, Schwindel, Tremor, Synkope, periphere sensomotorische Neuropathie, Parästhesie, Dysgeusie, intrakranielle Blutung
• Katarakt
• Tiefe Venenthrombose, Hypotonie, Hypertonie
• Herzinsuffizienz, Vorhofflimmern, Myokardinfarkt
• Dyspnoe, Husten, Lungenembolie
• Diarrhoe, Erbrechen, Übelkeit, Obstipation, (Ober-)Bauschmerzen, Stomatitis, Mundtrockenheit, geblähter Bauch
• Hautausschlag, Pruritus, Angioödem, Urtikaria
• Muskelschwäche, Rückenschmerzen, Knochenschmerzen, Muskelkrämpfe
• Akute und chronische Nierenschädigung, Harnverhalt
• Fatigue, Pyrexie, peripheres Ödem, nicht herzbedingte Brustschmerzen, Ödem
• Erhöhte Alaninaminotransferase, Gewichtsabnahme
• Sturz

Wechselwirkungen

Pomalidomid ist ein Substrat von CYP1A2 sowie CYP3A4/5 und P-Glykoprotein (P-Gp). Bei gleichzeitiger Anwendung mit starken P-Gp-Hemmern und CYP3A3/5-Induktoren wurden keine klinisch relevanten Wechselwirkungen festgestellt.

Wird Pomalidomid zusammen mit CYP1A2-Inhibitoren (z.B. Ciprofloxacin, Enoxacin, Fluvoxamin) angewendet, kann die Pomalidomid-Exposition erhöht sein, weshalb die Dosis des Thalidomid-Analogons um 50% reduziert werden sollte.

Tabakrauchen ist ein bekannter Induktor von CYP1A2. Die Anwendung von Pomalidomid bei Rauchern hatte allerdings keinen klinisch relevanten Effekt auf die Pomalidomid-Exposition verglichen mit Nichtrauchern.

Kontraindikationen

Pomalidomid darf nicht angewendet werden bei:

• Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff
• Schwangeren Frauen
• Gebärfähigen Frauen (es sei denn, alle Anforderungen des Schwangerschaftsverhütungsprogramms werden erfüllt)
• Männlichen Patienten, die die erforderlichen Verhütungsmaßnahmen nicht anwenden können oder wollen Patienten mit schwerwiegenden allergischen Reaktionen im Zusammenhang mit Thalidomid oder Lenalidomid in der Vorgeschichte haben möglicherweise ein erhöhtes Risiko für Überempfindlichkeitsreaktionen auf und dürfen Pomalidomid nicht erhalten.

Schwangerschaft

Pomalidomid ist strukturverwandt mit Thalidomid, dessen Teratogenität beim Menschen durch den Contergan-Skandal bekannt ist und zu schweren, lebensbedrohlichen Fehlbildungen führt. Zudem zeigte Pomalidomid im Tierversuch teratogene Effekte. Daher ist der Wirkstoff in der Schwangerschaft kontraindiziert.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Pomalidomid in die menschliche Muttermilch übergeht. Tierstudien zeigten jedoch einen Übertritt des Wirkstoffs in die Muttermilch. Aufgrund des Potentials für Nebenwirkungen beim Säugling ist nach sorgfältiger Nutzen-Risiko-Abwägung für Kind und Mutter zu entscheiden, ob das Stillen oder die Behandlung mit Pomalidomid unterbrochen werden soll.

Verkehrstüchtigkeit

Insgesamt hat Pomalidomid in der empfohlenen Dosierung einen geringen bis mäßigen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen. Der Wirkstoff kann allerdings zu Fatigue, Bewusstseinstrübung, Verwirrtheit und Schwindel führen. Aus diesem Grund sollten Patienten angewiesen werden, keine Fahrzeuge zu lenken, Maschinen zu bedienen oder gefährlichen Arbeiten nachzugehen, wenn diese Beschwerden auftreten.

Anwendungshinweise

Die Therapie mit Pomalidomid darf nur von Ärzten eingeleitet und beaufsichtigt werden, die Erfahrung in der Anwendung von immunmodulatorischen oder chemotherapeutischen Wirkstoffen haben und denen die Risiken einer Pomalidomid-Behandlung sowie die notwendigen Kontrollmaßnahmen vollumfänglich bekannt sind.

Überwachung

Folgende Aspekte sind unter der Behandlung mit Pomalidomid zu überwachen.

• Auftreten hämatologischer Ereignisse
• Anzeichen für Thromboembolien
• Schilddrüsenfunktion
• Kardiale Funktion, insbesondere bei Patienten mit vorbestehender Herzerkrankung und kardialen Risikofaktoren
• Bei hoher Tumorlast engmaschige Überwachung und Vorsichtsmaßnahmen aufgrund des erhöhten Risikos für ein Tumorlysesyndrom
• Leberfunktion
• Anzeichen einer progressiven multifokalen Leukoenzephalopathie (PML)

Hämatologische Ereignisse

Die Patienten sind auf hämatologische Ereignisse, insbesondere Neutropenie zu überwachen. Febrile Episoden sind sofort zu melden. Das große Blutbild sollte zu Beginn der Behandlung, in den ersten acht Wochen wöchentlich und danach monatlich kontrolliert werden. Die Patienten können unter Umständen eine unterstützende Behandlung mit Blutprodukten und/oder Wachstumsfaktoren benötigen.

Thromboembolie

Patienten mit bekannten Risikofaktoren für Thromboembolien sollten engmaschig auf entsprechende Anzeichen überwacht werden und beinflussbare Risikofaktoren (z. B. Rauchen, Hypertonie und Hyperlipidämie) sollten möglichst minimiert werden. Patienten und Ärzte sind angehalten, auf Anzeichen und Symptome einer Thromboembolie zu achten. Die Patienten sollten angewiesen werden, einen Arzt aufzusuchen, falls Symptome wie Kurzatmigkeit, Brustschmerzen oder ein Anschwellen der Arme oder Beine auftreten.

Eine Antikoagulationstherapie (z. B. Acetylsalicylsäure, Warfarin, Heparin oder Clopidogrel) wird insbesondere bei Patienten mit zusätzlichen thrombotischen Risikofaktoren, empfohlen.

Schwere Hautreaktionen

Es wurde über Angioödeme, anaphylaktische Reaktionen und schwere Hautreaktionen, darunter Stevens-Johnson-Syndrom, toxische epidermale Nekrolyse und DRESS (Arzneimittelexanthem mit Eosinophilie und systemischen Symptomen), bei Anwendung von Pomalidomid berichtet. Patienten sollten bei Anzeichen dieser Reaktionen sofort einen Arzt aufsuchen.

Bei Grad-2- oder Grad-3-Hautausschlag sollte eine Unterbrechung oder ein Absetzen von Pomalidomid erwogen werden. Bei Auftreten eines Angioödems oder einer anaphylaktischen Reaktion muss Pomalidomid dauerhaft abgesetzt werden.

Empfängnisverhütung

Aufgrund der wahrscheinlichen teratogenen Eigenschaften darf Pomalidomid nicht von Schwangeren oder gebärfähigen Frauen eingenommen werden, es sei denn, alle Anforderungen des Schwangerschaftsverhütungsprogramms werden erfüllt.

• Die Patientin ist sich des teratogenen Risikos für das ungeborene Kind bewusst und versteht die Notwendigkeit einer zuverlässigen Kontrazeption
• Es muss eine zuverlässige Kontrazeption erfolgen, die ohne jegliche Unterbrechung mindestens vier Wochen vor Therapiebeginn, während der gesamten Therapiedauer und mindestens vier Wochen nach dem Ende der Behandlung angewendet wird
• Eine zuverlässige Empfängnisverhütung muss auch bei Amenorrhoe erfolgen
• Die Patientin muss die zuverlässigen Kontrazeptiven Maßnahmen einhalten können
• Geeignete Methoden zur Empfängnisverhütung sind: Hormonimplantate, Levonorgestrel-freisetzendes Intrauterinpessar (IUP), Depot-Medroxyprogesteronacetat, Sterilisation (Tubenligatur), Geschlechtsverkehr ausschließlich mit einem vasektomierten Partner (die Vasektomie muss durch zwei negative Samenanalysen bestätigt sein) oder reine Progesteron-Pillen mit ovulationshemmender Wirkung (Desogestrel)
• Die Patientin wurde informiert und versteht die möglichen Konsequenzen einer Schwangerschaft und die Notwendigkeit, sich bei möglicher Schwangerschaft sofort ärztlich untersuchen zu lassen
• Die Patientin versteht die Notwendigkeit, die Behandlung schnellstmöglich zu beginnen, sobald Pomalidomid nach einem negativen Schwangerschaftstest an sie abgegeben wurde
• Die Patientin versteht die Notwendigkeit von Schwangerschaftstests und lässt alle vier Wochen einen Schwangerschaftstest (Sensitivität mind. 25 mIE/ml) durchführen (Ausnahme: bestätigte Sterilisation, Tubenligatur)
• Die Patientin bestätigt, dass sie die Gefahren und erforderlichen Vorsichtsmaßnahmen versteht, die mit der Anwendung von Pomalidomid verbunden sind.
• Pomalidomid tritt in die Samenflüssigkeit über. Die folgenden Anforderungen des Verhütungsprogramms gelten daher für Männer, die Pomalidomid anwenden, unter besonderer Berücksichtigung von Patientengruppen mit potenziell verlängerter Eliminationshalbwertszeit (z.B. eingeschränkte Leberfunktion).
• Der Patient ist sich des teratogenen Risikos bewusst, wenn er mit einer schwangeren oder einer gebärfähigen Frau sexuell verkehrt
• Der Patient versteht die Notwendigkeit der Verwendung eines Kondoms (auch nach Vasektomie), wenn er während der Behandlung, während Einnahmeunterbrechungen und bis mindestens 7 Tage nach Beendigung der Behandlung mit einer schwangeren oder einer gebärfähigen Frau, die keine zuverlässige Verhütungsmethode anwendet, sexuell verkehrt
• Der Patient versteht, dass er bei Eintritt einer Schwangerschaft seiner Partnerin während oder bis zu 7 Tage nach Beendigung der Einnahme von Pomalidomid seinen behandelnden Arzt sofort informieren muss und dass empfohlen wird, die Partnerin zur weiteren Beurteilung und Beratung an einen auf dem Gebiet der Teratologie spezialisierten oder hierin erfahrenen Arzt zu überweisen

Verschreibung

Eine Verordnung von Pomalidomid ist ausschließlich über die zweiteiligen, nummerierten und personengebundenen T-Rezepte möglich. Verschreibende Ärzte müssen die Formulare beim Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte (BfArM) anfordern.

Für Frauen im gebärfähigen Alter darf eine Höchstmenge des verordneten Arzneimittels von einem Bedarf für vier Wochen nicht überschritten werden. In allen anderen Fällen darf der Bedarf von bis zu zwölf Wochen verordnet werden.

Nach dem Tag ihrer Ausstellung sind T-Rezepte sechs Tage lang gültig.

Die Patienten erhalten notwendiges medizinisches Informationsmaterial (Schulungsmaterial) sowie eine Patientenkarte (Therapiepass) vom verschreibenden Arzt. Für die Abgabe der Packungsbeilage sind seit dem 1. März 2022 die Apotheken verantwortlich. Die Apotheken müssen den Erhalt der T-Rezepte dokumentieren und die Durchschriften wöchentlich an das BfArM übermitteln. Über das sogenannte T-Register wird die Verschreibung und Abgabe von Arzneimitteln mit Lenalidomid, Pomalidomid oder Thalidomid überwacht.

Handhabung

Die Patienten müssen dazu angehalten werden, Pomalidomid-Arzneimittel niemals an andere Personen weiterzugeben und nicht verbrauchte Kapseln am Ende der Behandlung an die Apotheke zurückzugeben.

Angehörige der Heilberufe und Pflegekräfte müssen bei der Handhabung der Blister oder Kapseln Einweghandschuhe tragen. Schwangere oder Frauen, die schwanger sein könnten, dürfen die Blister oder Kapseln nicht handhaben.

Alternativen

Auch die beiden Strukturanaloga Lenalidomid und Thalidomid können zur Behandlung des Multiplen Myeloms angewendet werden. Außerdem stehen die folgenden Wirkstoffe anderer Substanzklassen zur Verfügung.

• Strahlentherapie
• Stammzelltransplantation
• Chemotherapie (Cyclophosphamid, Melphalan)
• Proteasom-Inhibitoren (Bortezomib, Carfilzomib)
• Immunsuppressiva (Dexamethason, Prednisolon)
• Anti-CD38-Antikörper (Daratumumab)

Weitere Informationen sind der jeweiligen Fachinformation zu entnehmen.

Wirkstoff-Informationen